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Avances recientes y nuevas perspectivas en la disfunción mitocondrial

nature.com.- En el contexto de los mecanismos de los resultados adversos prenatales y MD, varios estudios señalaron las asociaciones entre la gonadotropina coriónica beta libre en suero y los efectos adversos maternos, fetales y del embarazo (es decir, aborto espontáneo, restricción del crecimiento intrauterino y parto prematuro). Kiyokoba et al. 6 informaron una expresión elevada de gonadotropina coriónica humana (hCG) en placentas de embarazos asociados con restricción del crecimiento fetal con y sin preeclampsia.

Esta sobreexpresión podría deberse a la estabilización de HIF-1ɑ sostenida por un alto estrés oxidativo debido a la baja capacidad antioxidante mitocondrial de los sincitiotrofoblastos durante las primeras ocho semanas de embarazo. Los altos niveles de hCG dan como resultado déficits en la traducción del mtDNA, lo que lleva a una disminución de la capacidad bioenergética 6, posiblemente contribuyendo a la restricción del crecimiento fetal. Si bien este estudio aborda el mecanismo de la MD en embarazos con niveles de hCG relativamente altos, se deben realizar más investigaciones sobre el efecto perjudicial de los niveles de hCG anormalmente bajos y altos, ya que ambos generalmente se asocian con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo 7 , 8 .


Con respecto a los tratamientos dirigidos a la disfunción mitocondrial, tres estudios exploraron terapias para mejorar la función mitocondrial. Dos se centraron en el síndrome de Barth (BTHS), una enfermedad congénita asociada con una miopatía cardioesquelética de aparición temprana causada por mutaciones en el gen TAZ que codifica la enzima remodeladora de cardiolipina. Sorprendentemente, ambos estudios proporcionaron nueva evidencia para respaldar que la remodelación de cardiolipina puede no ser necesaria para mejorar la función mitocondrial en este síndrome. Un estudio 9 mostró que el tratamiento con N- oleoil-etanolamida mejoró significativamente la morfología mitocondrial y la función de los linfoblastos BTHS, posiblemente al afectar la dinámica mitocondrial sin resolver las alteraciones de la cardiolipina. el otro 10informó que el péptido SS-31 mejoró la capacidad respiratoria mitocondrial y promovió la organización supercompleja en un modelo animal BTHS sin afectar la remodelación alterada de cardiolipina. Ambos estudios mostraron una estrategia terapéutica futura que no implica necesariamente corregir los déficits de remodelación de cardiolipina en BTHS.


Otro estudio informó la importancia de los defectos metabólicos mitocondriales tempranos y una estrategia terapéutica para corregirlos en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). TDP-43 es una proteína de unión a ARN/ADN versátil implicada en el metabolismo relacionado con el ARN. Los depósitos de TDP-43 hiperfosforilados y ubiquitinados actúan como cuerpos de inclusión en el cerebro y la médula espinal de pacientes con enfermedades de las neuronas motoras, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración del lóbulo frontotemporal. Los tratamientos para la ELA son desafiantes debido a la complejidad del trastorno, que involucra numerosos mecanismos relacionados con la degeneración progresiva de las neuronas motoras, incluida la excitotoxicidad mediada por glutamato, la agregación de proteínas, el aumento del estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico, la DM, la neuroinflamación y la desregulación de la expresión génica 11. Por lo tanto, apuntar a la toxicidad de TDP-43 parece esencial para encontrar terapias para estas enfermedades cuando los cuerpos de inclusión son evidentes 11 . En este contexto, Gautam et al. 12 reportaron que la MD ocurre temprano en la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas. La restauración de los niveles de NAD + con mononucleótido de nicotinamida mejoró la longitud de las neuritas y la estructura de las crestas mitocondriales de las neuronas motoras corticoespinales murinas afectadas por ALS. Este enfoque terapéutico podría convertirse en una nueva estrategia que, si se implementa temprano en la ELA, puede prevenir la formación de cuerpos de inclusión y la progresión de la enfermedad.

En la búsqueda de terapias efectivas para las enfermedades neurodegenerativas, los hallazgos recientes sugieren que abordar la disfunción metabólica en las primeras etapas de la enfermedad también puede ser prometedor para prevenir los síntomas manifiestos o retrasar la progresión de la enfermedad. Junto con estos esfuerzos, los avances en la tecnología de IA ofrecen interesantes posibilidades para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. Las técnicas de inteligencia artificial (IA), como las redes neuronales convolucionales, los gráficos de conocimiento y los transformadores, pueden revolucionar nuestra comprensión y el manejo de diversas afecciones médicas, incluidas las enfermedades neurodegenerativas 13 , 14 , 15 , 16 . En esta Colección, Giulivi et al. 17demostró la viabilidad de una red neuronal artificial (ANN), basada en bioenergética mitocondrial e imágenes cerebrales, para predecir la progresión del síndrome de ataxia/temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS, por sus siglas en inglés), un trastorno neurodegenerativo. Utilizando datos de resonancia magnética cerebral de pacientes e información bioenergética mitocondrial de células mononucleares y fibroblastos de sangre periférica, ANN pudo hacer una clasificación de etapa adecuada para FXTAS. Si el enfoque y los resultados de ANN se validan en cohortes más grandes, las trayectorias predichas a través de análisis combinados de bioenergética mitocondrial celular e imágenes cerebrales podrían representar un gran avance en la detección y detección clínica de la morbilidad de FXTAS, así como de otras enfermedades neurodegenerativas.

La disfunción de las mitocondrias del músculo esquelético contribuye a la obesidad

En resumen, los estudios publicados en esta Colección demuestran cuán lejos ha llegado nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos, el diagnóstico de enfermedades y el manejo de las personas afectadas con trastornos mitocondriales y afecciones con déficit de mitocondrias en los últimos 5 años. Sin embargo, estos estudios también destacan el trabajo que debe hacerse para mejorar nuestra comprensión y el tratamiento de estos trastornos. Sin embargo, la disfunción mitocondrial representa una base mecánica importante, un biomarcador predictivo y un objetivo terapéutico de varias enfermedades complejas genéticas, ambientales o asociadas con la edad.

Referencias

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Gautam, M., Gunay, A., Chandel, NS y Ozdinler, PH La desregulación mitocondrial ocurre temprano en la corteza motora de ELA con patología TDP-43 y sugiere mantener el equilibrio NAD (+) como estrategia terapéutica. ciencia Rep. 12 , 4287 (2022).
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